Трофинетид для лечения синдрома Ретта: рандомизированное исследование 3 фазы

Apr 09, 2023

Природная медицина (2023)Процитировать эту статью

2 Альтметрика

Подробности о метриках

Синдром Ретта — редкое генетическое нарушение развития нервной системы. Трофинетид является синтетическим аналогом глицина-пролина-глутамата, N-концевого трипептида белка инсулиноподобного фактора роста 1, и продемонстрировал клиническую пользу в исследованиях фазы 2 при синдроме Ретта. В этом исследовании фазы 3 (https://clinicaltrials.gov идентификатор NCT04181723) женщины с синдромом Ретта получали перорально трофинетид два раза в день (n = 93) или плацебо (n = 94) в течение 12 недель. Для копервичных конечных точек эффективности изменение среднего значения наименьших квадратов (LSM) от исходного уровня до 12-й недели в опроснике поведения при синдроме Ретта для трофинетида по сравнению с плацебо составило -4,9 против -1,7 (P = 0,0175; величина d-эффекта Коэна 0,37), а LSM Clinical Общее впечатление-улучшение на 12 неделе составило 3,5 против 3,8 (P = 0,0030; размер эффекта 0,47). Что касается ключевой вторичной конечной точки эффективности, изменение LSM от исходного уровня до 12-й недели в профиле развития младенцев и малышей по шкале социального поведения по шкале общения и символического поведения составило -0,1 против -1,1 (P = 0,0064; размер эффекта 0,43). Часто возникавшие во время лечения нежелательные явления включали диарею (80,6% для трофинетида по сравнению с 19,1% для плацебо), которая в основном была легкой или умеренной степени тяжести. Значительное улучшение трофинетида по сравнению с плацебо наблюдалось по основным конечным точкам эффективности, что позволяет предположить, что трофинетид обеспечивает пользу при лечении основных симптомов синдрома Ретта.

Синдром Ретта (RTT) — редкое генетическое нарушение развития нервной системы, характеризующееся потерей вербальной коммуникации с ограниченными невербальными навыками, потерей мелкой и крупной моторики (включая целенаправленное использование рук), поведенческими проблемами, судорогами, стереотипиями рук и желудочно-кишечными проблемами1,2. Почти все случаи RTT вызваны мутациями потери функции de novo в Х-связанном гене MECP2, кодирующем метил-CpG-связывающий белок 2 (MeCP2), ДНК-связывающий белок, играющий роль в эпигенетической регуляции экспрессии генов3 и дефицит которого приводит к аномальному созреванию и пластичности нейронов4,5,6.

РТТ в первую очередь поражает женщин (1 из 10 000–15 000 живорожденных девочек)7, но страдают и некоторые мужчины8. Лица с синдромом развиваются нормально в течение первых 6 месяцев жизни, но не достигают основных этапов развития в период от 6 до 18 месяцев9,10. Через 12–30 месяцев следует период регрессии с нарушением походки, потерей приобретенных навыков работы с руками и разговорной речью, а также возникновением повторяющихся стереотипий рук1,10,11. Примерно с 5-летнего возраста и до взрослой жизни постоянного регресса навыков не наблюдалось, за исключением некоторой потери способности передвигаться в подростковом возрасте1,10. Другие распространенные симптомы включают нарушения дыхания в бодрствующем состоянии, вегетативные нарушения, сколиоз и интерес к социальному взаимодействию (интенсивное зрительное общение)1,10,11. Распространенность судорог при RTT в течение жизни составляет около 90%, с весьма вариабельным течением возникновения и ремиссией, причем возраст начала судорог варьируется от <4 лет до среднего возраста12. Желудочно-кишечная дисфункция, включая серьезные запоры, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь и трудности с жеванием и глотанием, наблюдаются у большинства людей с RTT2,13.

Трофинетид ((2S)-2-{[(2S)-1-(2-аминоацетил)-2-метилпирролидин-2-карбонил]амино}пентандиовая кислота) — синтетический аналог глицина-пролин-глутамата (ГПЭ), встречающийся в мозге природный трипептид, который ферментативно отщепляется от инсулиноподобного фактора роста 1 (ссылки 14,15). В мышиной модели RTT с дефицитом Mecp2 GPE частично обращал вспять RTT-подобные симптомы, улучшал выживаемость и улучшал морфологию и функцию синапсов16. Трофинетид был разработан для улучшения плохого фармакокинетического профиля GPE17. В исследовании фазы 2 у женщин-детей и подростков с RTT18 лечение трофинетидом (200 мг на кг два раза в день (дважды в день)) в течение 6 недель, как правило, хорошо переносилось и обеспечивало номинально статистически значимое (P ≤ 0,05) улучшение состояния лиц, осуществляющих уход, и врачей. -оцененные показатели эффективности, в том числе по опроснику поведения при синдроме Ретта (RSBQ)19 и шкале общего клинического впечатления-улучшения (CGI-I)20, по сравнению с плацебо. Клиническая польза также наблюдалась в предыдущем исследовании фазы 2 у подростков и взрослых женщин с RTT21.